Lapszám: Metabolizmus | 2018 | 16. évfolyam, 5. szám

Szerző: Tornai István dr.1

1Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Belgyógyászati Intézet, Gasztroenterológiai osztály, Debrecen

Terápiás újdonságok a HCV, HBV és NASH kezelésében. Quo vadis hepatológia?

A májbetegségek felismerése és kezelése az elmúlt néhány évtizedben jelentős fejlődésen ment keresztül. A krónikus B- és C-vírus hepatitis eseteiben rendkívül hatékony kezelések állnak rendelkezésre. A hepatitis C-vírus (HCV) fertőzés legfontosabb kérdései 25 év alatt szinte teljes mértékben megoldásra kerültek. A betegség véglegesen meggyógyítható, tulajdonképpen szinte egyedüliként a májbetegségek közül. A hepatitis B-vírus (HBV) fertőzés is jól kontrollálható és megelőzhető a májelégtelenség és a májrák. Az elhízáshoz, inzulinrezisztenciához társuló zsírmáj és nem-alkoholos steatohepatitis lett epidemiológiai szempontból a legfontosabb betegség. Ennek gyógyszeres kezelésére intenzív kutatások folynak, de a leghatékonyabb kezelés az életmód-változtatás és a fogyás lenne.

Bevezetés

A hepatológia az elmúlt közel harminc évben kifejezetten nagy fejlődésen és változásokon ment keresztül és remélhetően még nagyon sok újdonság jelenhet meg a következő években. A változások a hepatológia majdnem teljes spektrumára kiterjedtek, de a legnagyobb fejlődés a krónikus vírushepa­ti­tisek területén volt megfigyelhető. Rö­viden kijelenthető, hogy a krónikus

C-vírus hepatitis kérdése megoldódott. A hepatitis C-vírus (HCV) 1989-es felfedezésétől kezdve jelenleg már számos rendkívül hatékony gyógyszeres terápia áll rendelkezésre, amelyekkel a betegség véglegesen meggyógyítható (1). A krónikus hepatitis B-vírus (HBV) fertőzés vonatkozásában kétségtelen, hogy ha­sonló teljes sikerről még nem lehet beszélni, de a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerekkel a betegség megfelelő remisszióban tartható, ami hasonló kimenetelt eredményezhet, mint a HCV-fertőzés esetén, ugyanis a krónikus májbetegség progressziója leáll a betegek döntő többségében és így a májelégtelenség és a májrák kialakulásának a kockázata szignifikánsan csökken (2). A jelen közlemény harmadik fókuszpontja a nem-alkoholos steatohepatitis (NASH) azonban sajnos még nem a va­lódi terápiás siker miatt került a figyelem előterébe. A betegség lassan komoly pan­démiát okoz, a betegek száma egyre növekszik világszerte és már nemcsak a felnőttek, de sajnos egyre inkább a gyerekek körében is (3).

Újdonságok és kihívások a krónikus C-vírus hepatitis kezelésében

A krónikus C-vírus hepatitis kezelésében az interferon (IFN)-alapú kezelés több mint 20 éven keresztül az egyetlen lehetőség volt. A pegilált IFN plusz ribavirin kombinációval is sok beteget lehetett meggyógyítani, de ma már mondhatjuk, hogy nem eleget. A legelterjedtebb 1-es genotípusban (GT1) csak 40-50% körüli volt a tartós virológiai válasz (SVR). Az elnevezés még akkor született, amikor még nem lehettünk bizonyosak, hogy a betegség vég­legesen meggyógyítható, de ma is ezt a terminológiát használjuk. A többi GT-ben ettől magasabb, 60-90%-os SVR is elérhető volt, ugyanakkor sok be­tegben az IFN-alapú kezelés már kont­raindikált volt az előrehaladott máj­betegség miatt. Az IFN-mentes gyógyszerek első reprezentánsai 2011-ben jelentek meg és 2017-ben törzskönyvezték az utolsó kombinációt (4, 5). Az alkalmazott gyógyszereket közös né­ven direkt ható antivirális ágenseknek (DAA) nevezzük és 3 nagy hatástani csoportba sorolhatók (6). A HCV szaporodásában fontos szerepet játszó nem-strukturális (NS) fehérjék működését gátolják. Az NS3/4 fehérje mű­ködését gátló gyógyszerek a proteáz-gátlók, és nevük a – previr végződést kapta (pl. paritaprevir, glecaprevir stb.). Az NS5A-gátlók mindegyikének – asvir végű elnevezése van (pl. ledi­pas­vir, ombitasvir stb.). Az NS5B-fe­hérje gátlóit a – buvir végződés azonosít. Az NS5B a HCV ribonukleinsav (RNS) polimeráz enzim, a gátló hatású szereket két csoportba lehet osztani, a nukleotid típusú és a nem nukleotid típusúakra. Mindkét típusban csak egy reprezentáns van, a sofosbuvir, illetve a dasabuvir és már nem is lesz több. Az IFN-mentes gyógyszer-kombinációknak számos előnye van a korábban adott IFN-alapú készítményekkel szem­ben. A kezelés időtartama lényegesen lerövidült, az átlagos időtartam 12 hét. A mellékhatásprofil sokkal kedvezőbb, a legtöbb kombináció esetén elenyésző számban regisztráltak valós mellékhatásokat, ugyanakkor a kezelés következtében 95% feletti arányban következik be SVR (1, 7). Általánosan megfogalmazható, hogy a korábban nehéznek tartott betegcsoportok (májcirrózis, máj- és vesetranszplan­tá­ció, idős életkor, HIV-koinfekció, veseelégtelenség, hemodialízis stb.) esetében is hasonlóan magas SVR érhető el, azaz ezek a kezelések is könnyebbé váltak. Az eddig INF ellenjavallat miatt nem kezelhető betegek, pl. dekompenzált cirrózisban szenvedők számára is alkalmazható kombinációk váltak elérhetővé (8, 9). Hangsúlyozni kell a kombinációt, mivel a fenti gyógyszerek közül egyik sem adható sikeresen mo­no­terápiában, mert akkor gyorsan re­zisztens mutáns alakul ki, a kezelés pedig hatástalan lesz. A rezisztens ví­rus megjelenésének hátterében az áll, hogy a vírusreplikáció során ma­gas a hibaráta, és folyamatosan keletkeznek mutánsok. Amennyiben az antivirális kezelés során az adott gyógyszer hatékonyságát csökkentő mutáció keletkezik, a mutáns kibújik a gátló gyógyszer hatása alól. Megtartva szaporodó képességét, kialakul egy ún. szelekciós nyomás, aminek következtében az eredeti vad víruspopuláció helyét átveszi és a kezelés sikertelenné válik (10). A jelenleg elérhető kombinációk két vagy három hatóanyagot tartalmaznak. A különböző támadáspontú hatóanyagok kombinálásával ez a jelenség döntően kiküszöbölhető, de még így sem reális a 100%-os hatékonyság. Az 1. táblázatban a jelenleg elfogadott kombinációkat tüntettük fel. A kezdeti kombinációk csak bizonyos GT-kre voltak hatékonyak, főleg a GT1 és -4-re. A DAA-k bevezetésével egy időben, a GT1-ben elért rendkívüli sikerek mellett vált nyilvánvalóvá, hogy vannak további leküzdendő nehézségek. Ezek közé volt sorolható a GT3-mal fertőzött betegek kezelése, mert abban a betegcsoportban volt észlelhető a legtöbb sikertelen kezelés a kezdeti készítményekkel. A másik komoly ne­hézség pedig az első DAA-kombinációval nem gyógyultak újrakezelése volt, mert ott elsősorban rezisztens vírus jelenlétével kellett számolni. Jelenleg úgy tűnik, hogy a pangeno­típusos kombinációkkal (sofosbuvir/velpa­tas­vir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, illetve glecaprevir/pibrentasvir) ezek a problémák is leküzdhetőkké váltak. GT3-ban halmozott nehézségek (ko­rábbi sikertelen DAA-kezelés, kialakult cirrózis) ellenére is 95%-os SVR-t lehetett elérni a sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir kombinációval (4). A másik két pangenotípusos kombináció is messzemenően alkalmas a legtöbb beteg kezelésére, köztük a korábbi DAA-val nem gyógyultakra is (9).

Hazánkban jelenleg 3 gyógyszer érhető el a Viekirax+Exviera (Abbvie), a Harvoni (Gilead) és a Zepatier (MSD), alapvetően ezekkel is kiváló hatékonysággal lehetett a HCV-pozitív betegeket kezelni. Amikor 2015-ben elérhetővé vált az első két készítmény, akkor kezeltük a legsúlyosabb betegeket, akiknek a legsürgősebben volt szüksége a kezelésre, hogy megelőzhetők le­gyenek a legsúlyosabb szövődmények, a májelégtelenség és a májrák. Ebben az időszakban még ezekhez a készítményekhez individuális döntés alapján szükség volt a ribavirin kombinálására is, főleg ha korábban már sikertelen pegIFN-kezelés történt, cirrózis esetén, és ha 1a GT észlelhető. A HCV-kezelés fejlődése során az is cél volt, hogy a ribavirin is kikerüljön a kombinációkból, a pangenotípusos készítményekkel ez is megvalósíthatóvá vált.

A nemzetközi célkitűzés mindenképpen az, hogy 2030-ra a HCV-fertőzések terjedése megállítható legyen, a betegek összlétszáma a jelenlegi 10%-a alá legyen csökkenthető. A végső cél természetesen a teljes eradikáció. Ehhez rendkívül nagy erőfeszítéseket kell tenni, minden fertőzöttet meg kell találni, ami elsősorban össztársadalmi összefogást igényel, hiszen a fő terjesztési források az intravénás droghasználók. Számukra is különösen jelentős, hogy a kezelés mellékhatásoktól szinte teljesen mentes, továbbá a kezelés időtartama akár 8 hétre is lerövidíthető akkor, ha első kezelésről van szó és nincsen előrehaladott májbetegség. Erre a rövid időszakra pedig remélhetően biztosítható a megfelelő gyógyszerszedés.

Ezt a cikket, melynek még folytatása van HBV és NASH témában, az immár vírusmentes Hibiszkusz küldi!